ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΚΑΙ ΑΔΥΝΑΜΙΕΣ ΤΩΝ ΠΑΡΑΔΟΣΙΑΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί την πιο συχνή μη-δερματική κακοήθεια και την τρίτη αιτία θανάτου από καρκίνο στις δυτικές κοινωνίες. Παραδοσιακά, η καθιερωμένη διαγνωστική προσέγγιση του ασθενούς με υποψία καρκίνου του προστάτη περιλαμβάνει τις ακόλουθες διαγνωστικές εξετάσεις:

[if !supportLists]• [endif]δακτυλική εξέταση του προστάτη

[if !supportLists]• [endif]μέτρηση της τιμής του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA)

Δυστυχώς όμως, τόσο η δακτυλική εξέταση όσο και το PSA έχουν συγκεκριμένους περιορισμούς στην διαγνωστική τους ακρίβεια που αφορούν είτε την μη εντόπιση της νόσου είτε την λανθασμένη αξιολόγηση τους ως παθολογικές με αποτέλεσμα περαιτέρω -πιο επεμβατικές- εξετάσεις (βλέπε βιοψία προστάτου) είτε τέλος την τυχαία εντόπιση ακίνδυνων βλαβών με αποτέλεσμα την υπερθεραπεία (δηλαδή επεμβατική αντιμετώπιση κακοηθειών που δεν είναι απειλητικές για την ζωή του ασθενούς).

Για την καλύτερη κατανόηση των πλεονεκτημάτων και των περιορισμών των παραδοσιακών διαγνωστικών εξετάσεων είναι καλό να γίνει μια περιγραφή των διαφόρων στατιστικών ορισμών που περιγράφουν την ακρίβεια ή μη κάθε εξέτασης.

Στην ιδανική περίπτωση, μια κλινική ή εργαστηριακή εξέταση οφείλει να αναγνωρίζει όλα τα άτομα που εμφανίζουν την υπό εξέταση νόσο και ομοίως να αναγνωρίζει όλα τα άτομα που είναι υγιείς. Με άλλα λόγια, ένα ιδανικό διαγνωστικό τεστ δεν είναι ποτέ θετικό σε ένα υγιή άτομο και δεν είναι ποτέ αρνητικό σε ένα άτομο που εμφανίζει τη νόσο. Δηλαδή ένα ιδανικό διαγνωστικό τεστ έχει την ικανότητα να ξεχωρίζει με απόλυτη ακρίβεια τις:

[if !supportLists]· [endif]αληθώς θετικές περιπτώσεις: όταν ο ασθενής έχει την νόσο και το τεστ είναι θετικό

[if !supportLists]· [endif]αληθώς αρνητικές περιπτώσεις: όταν ο ασθενής είναι υγιής και το τεστ είναι αρνητικό

Στον πραγματικό όμως κόσμο, αυτού του είδους οι ιδανικές διαγνωστικές εξετάσεις δεν υφίστανται και έτσι συναντάμε:

[if !supportLists]· [endif]ψευδώς θετικές περιπτώσεις: όταν ο ασθενής δεν έχει την νόσο αλλά το τεστ είναι θετικό

[if !supportLists]· ψευδώς αρνητικές περιπτώσεις: όταν ο ασθενής έχει την νόσο αλλά το τεστ είναι αρνητικό

Είναι σημαντικό λοιπόν να γνωρίζουμε a priori την ακρίβεια, τις αδυναμίες και τους περιορισμούς κάθε διαγνωστικής εξέτασης ώστε να μπορούμε να αξιολογήσουμε σωστά και τα αποτελέσματά τους. Για την περιγραφή των δυνατοτήτων και των περιορισμών κάθε διαγνωστικού τεστ χρησιμοποιούμε συγκεκριμένους όρους που εν τέλει χαρακτηρίζουν την εξέταση:

Ευαισθησία: εκφράζει την ικανότητα της εξέτασης να εντοπίζει τους αληθώς θετικούς σε μια ασθένεια, δηλαδή τους αληθώς πάσχοντες. Για παράδειγμα, αν μια εξέταση έχει 100% ευαισθησία σημαίνει ότι αναγνωρίζει όλους τους ασθενείς. Μια εξέταση με 80% ευαισθησία, θα αναγνωρίσει το 80% των ασθενών που έχουν την νόσο (αληθώς θετικές περιπτώσεις) αλλά 20% των ασθενών με την νόσο δεν θα ανευρεθούν (ψευδώς αρνητικές περιπτώσεις). Είναι σαφές ότι σε σοβαρές ασθένειες πχ καρκίνο, επιζητούμε η εξέταση να έχει υψηλή ευαισθησία.

Ειδικότητα: εκφράζει την ικανότητα της εξέτασης να ανιχνεύει τους αληθώς αρνητικούς δηλαδή τους υγιείς. Για παράδειγμα, αν μια εξέταση έχει 100% ειδικότητα, θα αναγνωρίσει όλους τους υγιείς. Μια εξέταση με 80% ειδικότητα, θα εντοπίσει το 80% των υγιών ατόμων (αληθώς αρνητικές περιπτώσεις) αλλά 20% των υγιών ατόμων, λανθασμένα θα θεωρηθούν ότι έχουν την νόσο (ψευδώς θετικές περιπτώσεις). Είναι σαφές και πάλι ότι αν μια εξέταση έχει υψηλή ευαισθησία αλλά χαμηλή ειδικότητα θα έχει ως αποτέλεσμα μεγάλο ποσοστό υγιών ατόμων να θεωρηθούν ότι πιθανώς έχουν την νόσο και να υποβληθούν σε περαιτέρω διαγνωστικές εξετάσεις με ότι αυτό συνεπάγεται (πιθανές επιπλοκές επεμβατικών εξετάσεων, ψυχολογική επιβάρυνση ασθενούς, οικονομικό κόστος κτλ).

Ακρίβεια: εκφράζει την ικανότητα της εξέτασης να εντοπίζει τους αληθώς θετικούς (πραγματικά ασθενείς) και τους αληθώς αρνητικούς (αληθώς υγιείς) εξεταζόμενους.

Θετική προγνωστική αξία: εκφράζει την πιθανότητα ενός ατόμου με θετική την εξέταση να πάσχει πραγματικά από την νόσο. Ουσιαστικά, απαντάει στην ερώτηση “ πόσο πιθανόν είναι ένα άτομο με θετική εξέταση να έχει πραγματικά την νόσο υπό εξέταση;”

Αρνητική προγνωστική αξία: εκφράζει την πιθανότητα ενός ατόμου με αρνητική την εξέταση να μην πάσχει πραγματικά από την νόσο. Ουσιαστικά απαντάει στην ερώτηση “ πόσο πιθανόν είναι ένα άτομο με αρνητική εξέταση να είναι πραγματικά υγιές;”

Αν και σε πρώτη ανάγνωση είναι δύσκολο να διαχωρίσουμε τις έννοιες ευαισθησία/ειδικότητα με την θετική/αρνητική προγνωστική αξία, εντούτοις ο διαχωρισμός γίνεται πιο κατανοητός αν αντιληφθούμε ότι ουσιαστικά οι τελευταίες (θετική/αρνητική προγνωστική αξία) εξαρτώνται από τον υπό εξέταση πληθυσμό και επηρεάζονται από την συχνότητα της νόσου. Για παράδειγμα ενώ ο προσυμπτωματικός έλεγχος (screening) για μια σπάνια νόσο έχει χαμηλή προγνωστική αξία στον γενικό πληθυσμό διότι ως σπάνια αναμένεται να υπάρχουν πολλές ψευδώς θετικές περιπτώσεις, εντούτοις η θετική προγνωστική αξία του ελέγχου αυξάνεται όταν αναφερόμαστε μόνο σε άτομα που έχουν κάποια συγκεκριμένα συμπτώματα της νόσου.

Όπως και με όλες τις εξετάσεις, έτσι και στην διάγνωση του καρκίνου του προστάτη ουσιαστικά καλούμαστε να εξάγουμε συμπεράσματα με μη ιδανικά τεστ. Είναι όμως σημαντικό να υπάρχει επίγνωση αυτής της ενδογενής αδυναμίας ώστε και ο ασθενής να ενημερώνεται σωστά αλλά και ο γιατρός να μπορεί να αξιολογεί ορθά τα ευρήματα των εξετάσεων. Ποια είναι λοιπόν η διαγνωστική ακρίβεια της δακτυλικής εξέτασης του προστάτη και του PSA;

Α) Δακτυλική εξέταση

H δακτυλική εξέταση του προστάτη είναι η μόνη μέθοδος μέσω της οποίας ο ιατρός μπορεί να εξετάσει άμεσα τον προστάτη του ασθενούς. Υποψία παρουσίας καρκίνου τίθεται όταν διαπιστωθεί παρουσία σκληρίας σε κάποιο σημείο του αδένα. Γενικότερα, είναι αποδεδειγμένο ότι η συνέπεια μεταξύ των εκτιμήσεων διαφορετικών αξιολογητών ( interrater reliability) δεν είναι ικανοποιητική όσο αφορά την εκτίμηση παρουσίας παθολογικών ευρημάτων στον προστάτη. Επιπλέον, από διάφορες μετα-αναλύσεις προκύπτει ότι η δακτυλική εξέταση του προστάτη εμφανίζει

[if !supportLists]· [endif]ευαισθησία: 53-59%

[if !supportLists]· [endif]ειδικότητα: 83-94%

[if !supportLists]· [endif]θετική προγνωστική αξία: 18-28%

Είναι λοιπόν εμφανές ότι η δακτυλική εξέταση του προστάτη όσο και είναι μια πολύ σημαντική εξέταση αφού αναγνωρίζει ένα 17% των καρκίνων του προστάτη σε ασθενείς με φυσιολογικό PSA, εντούτοις έχει σημαντικές αδυναμίες μιας που 72-82% των ασθενών που οδηγούνται για βιοψία με βάση μόνο το αποτέλεσμα της δακτυλικής εξέτασης δεν θα έχουν καρκίνο.

Β) Ειδικό Προστατικό Αντιγόνο (PSA)

Το PSA είναι μια ουσία που παράγεται από τα κύτταρα του προστάτη, η λειτουργία της οποίας είναι να συμμετάσχει στην διαδικασία ρευστοποίησης που είναι απαραίτητη για την ορθή λειτουργία του σπέρματος. Το PSA αυξάνεται σε περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη αλλά και σε άλλες περιπτώσεις όπως πχ προστατίτιδα, υπερπλασία προστάτη κτλ. Άρα το PSA πρέπει να θεωρείται ότι είναι μια ουσία ειδική του οργάνου και όχι ειδική της νόσου. Είναι σαφές ότι το PSA άλλαξε δραστικά τον τρόπο με τον οποίο διαγιγνώσκονται οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Πριν την εμφάνιση του PSA το 70% των ασθενών που διαγιγνώσκονταν με καρκίνο του προστάτη είχαν προχωρημένη ή και μεταστατική νόσο κατά την διάγνωση σε αντίθεση με την σημερινή κατάσταση κατά την οποία μόλις το 3% των ασθενών που διαγιγνώσκονται με καρκίνο του προστάτη έχουν προχωρημένη νόσο κατά την διάγνωση. Όπως είπαμε όμως προηγουμένως, το PSA είναι μια ουσία ειδική του οργάνου και όχι της νόσου. Πολλές παθολογικές καταστάσεις εκτός από τον καρκίνο είναι δυνατόν να προκαλέσουν αύξηση του PSA σε μεγαλύτερα από το φυσιολογικό επίπεδα. Έτσι λοιπόν, το PSA έχει σημαντικούς περιορισμούς

[if !supportLists]· ευαισθησία: χρησιμοποιώντας σαν φυσιολογικό όριο την τιμή των 4 ng/ml η ευαισθησία του PSA είναι 21% για την εντόπιση οποιουδήποτε καρκίνου

[if !supportLists]· ειδικότητα: χρησιμοποιώντας σαν φυσιολογικό όριο την τιμή των 4 ng/ml η ειδικότητα του PSA είναι περίπου 91%

[if !supportLists]· θετική προγνωστική αξία: για τιμές του PSA πάνω από 4 ng/ml η θετική προγνωστική αξία της εξέτασης είναι περίπου 25-30%

[if !supportLists]· αρνητική προγνωστική αξία: για τιμές του PSA μικρότερες των 4 ng/ml η αρνητική προγνωστική αξία της εξέτασης είναι περίπου 85%

Ουσιαστικά, συνοψίζοντας όλα τα παραπάνω συμπεραίνουμε ότι λιγότερο από ένας στους τρείς ασθενείς με PSA πάνω από 4 ng/dl που οδηγείται σε βιοψία του προστάτη επειδή είχε τιμή PSA πάνω από 4 ng/ml τελικά θα διαγνωσθεί με καρκίνο του προστάτου. Θέτοντας το διαφορετικά, 2 στους 3 ασθενείς υποβλήθηκαν χωρίς όφελος σε βιοψία του προστάτη βασιζόμενοι μονάχα στην αυξημένη τιμή του PSA. Αν συνυπολογίσουμε και τις περιπτώσεις των μη κλινικά σημαντικών καρκίνων που ανευρίσκονται μετά από βιοψία λόγω αύξηση του PSA και που οδηγεί σε πλασματική αύξηση της ευαισθησίας αντιλαμβανόμαστε ότι η αποτελεσματικότητα του PSA ως δείκτης πρώιμης εντόπισης κλινικά σημαντικού καρκίνου είναι ακόμα περισσότερο περιορισμένη.

Από την άλλη, όπως προκύπτει από την μελέτη Prostate Cancer Prevention Trial περίπου 2% των ασθενών με φυσιολογικές τιμές PSA και φυσιολογική δακτυλική εξέταση αναμένεται να διαγνωσθούν με επιθετικής μορφής καρκίνου του προστάτη ενώ συνολικά το 25% των ασθενών με PSA μεταξύ 2 και 4 ng/ml έχουν την νόσο. Συνολικά, στην μελέτη αυτή το 25% των ατόμων που συμμετείχαν και είχαν φυσιολογικές τιμές, είχαν καρκίνο του προστάτη.

Είναι λοιπόν σαφές ότι δεν υπάρχει απόλυτος αριθμός “φυσιολογικού” PSA. Το όριο 4 ng/ml έχει κατά κάποιο τρόπο “αυθαίρετα” ορισθεί ώστε να εντοπίζει τα άτομα με μεγαλύτερο κίνδυνο διάγνωσης της νόσου. Μάλιστα, υπάρχουν πολλοί μελετητές που θεωρούν ότι θα πρέπει να επέλθει μείωση του “φυσιολογικού ορίου” στα επίπεδα του 2,5 ng/ml ή ακόμα και 1,5 ng/ml. Στην βραβευμένη μελέτη τους οι Crawford και συν. παρατήρησαν ότι οι άνδρες με PSA μεταξύ 1,5 και 4 ng/ml αντιμετώπιζαν 15 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο διάγνωσης καρκίνου στα 4 χρόνια απ’ ότι άνδρες με PSA <1,5 ng/ml. Υπάρχει όμως και η αντίθετη άποψη, που ισχυρίζεται ότι μια τέτοια πρακτική ακόμα και αν αύξανε την ευαισθησία της εξέτασης, θα επέφερε σημαντική μείωση της ειδικότητας της με πολλαπλάσιες αχρείαστες βιοψίες προστάτου με τους κινδύνους που αυτό συνεπάγεται. Υπολογίζεται ότι μείωση του ορίου στα 2,5 ng/ml θα διπλασίαζε τον αριθμό των ατόμων που θα χαρακτηριζόταν από παθολογικές τιμές PSA φτάνοντας στους 6000000 άνδρες στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής.

Συμπερασματικά λοιπόν, η διαγνωστική προσέγγιση ενός ασθενούς για την πρώιμη ανίχνευση καρκίνου του προστάτη είναι μια πολύπλοκη διαδικασία χρησιμοποιώντας εξετάσεις που χαρακτηρίζονται από ενδογενή ελαττώματα και ελλείψεις. Είναι όμως πρέπων να υπάρχει η γνώση και η ενημέρωση αυτών των αδυναμιών για να την καλύτερη κατανόηση των διαγνωστικών προβληματισμών που λογικά επέρχονται κατά την διάρκεια προσέγγισης ενός ασθενούς με πιθανή νόσο. Από την άλλη, η ουρολογική επιστημονική κοινότητα προσπαθεί συνεχώς να αναπτύξει καινούργιες διαγνωστικές εξετάσεις που να χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη ακρίβεια, ευαισθησία και ειδικότητα. Με αυτό το σκεπτικό γίνεται έντονη συζήτηση και μελέτη για την καθιέρωση της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας προστάτου, του PCA3 και άλλων εξετάσεων στον διαγνωστικό αλγόριθμο του καρκίνου του προστάτου.

Mάρκος Καραβιτάκης MD, MSc, DIC (Imperial College), PhD, FEBU

Εξειδικευθείς στην Ρομποτική και Λαπαροσκοπική Χειρουργική

Associate Member European Association of Urology Guidelines Office