ΜΕΛΕΤΗ PROMIS: Μια σημαντική μελέτη για την βελτίωση της διάγνωσης του καρκίνου του προστάτη
Diagnostic accuracy of multi-parametric MRI and TRUS biopsy in prostate cancer (PROMIS): a paired validating confirmatory study
Hashim U Ahmed, FRCS* , Ahmed El-Shater Bosaily, MBBCh*, Louise C Brown, PhD*, Rhian Gabe, PhD, Prof Richard Kaplan, FRCP, Prof Mahesh K Parmar, DPhil, Yolanda Collaco-Moraes, PhD, Katie Ward, BSc, Richard G Hindley, FRCS, Alex Freeman, FRCPath, Alex P Kirkham, FRCR, Robert Oldroyd, MA, Chris Parker, FRCR, Prof Mark Emberton, FRCS and the PROMIS study group†
Volume 389, No. 10071, p815–822, 25 February 2017
Σήμερα, με βάση τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες ένας ασθενής με αυξημένη τιμή ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) πρέπει να υποβληθεί σε διορθική υπερηχοτομογραφικά καθοδηγούμενη βιοψία προστάτη. H διορθική βιοψία είναι μια επεμβατική διαγνωστική εξέταση μέσω της οποίας λαμβάνονται δείγματα προστάτη τα οποία εξετάζονται από τον ανατομοπαθολόγο για πιθανή εντόπιση κακοήθειας. Η εξέταση γίνεται δια του ορθού υπό συνεχή υπερηχοτομογραφικό έλεγχο και τα δείγματα λαμβάνονται μέσω μιας λεπτής βελόνης από διάφορες περιοχές του οργάνου. Οι περιοχές αυτές είναι συγκεκριμένα τμήματα του προστάτη όπου έχει αποδειχθεί ότι συχνότερα εκεί εντοπίζεται η νόσος. Σήμερα, οι επιστημονικοί φορείς συστήνουν λήψη τουλάχιστον 10-12 τεμαχίων ενώ σε περίπτωση που υπάρχουν ύποπτες εστίες με βάση τον υπερηχοτομογραφικό και δακτυλικό έλεγχο λαμβάνονται και περισσότερα δείγματα από τις περιοχές αυτές.
Σημαντικό μειονέκτημα της μεθόδου αυτής είναι ότι μόνο ένα μικρό ποσοστό των καρκίνων είναι δυνατόν να είναι ορατές με την χρήση του υπερήχου. Σε μία μεγάλη μελέτη που συμπεριλάμβανε πάνω από 3000 ασθενείς, μόνο το 25% των περιπτώσεων καρκίνων είχαν βλάβες ορατές στον υπέρηχο ώστε να επιτρέψουν την λήψη δειγμάτων κατευθείαν από τις περιοχές αυτές. Γίνεται λοιπόν αντιληπτό, ότι η βιοψία του προστάτη είναι μια ως επί το πλείστων συστηματική -όχι τυχαία- βιοψία αφού βασίζεται στην δειγματοληψία από συγκεκριμένα σημεία όπου συχνότερα εμφανίζεται ο καρκίνος. Μόνο στο ¼ των περιπτώσεων πραγματοποιείται και στοχευμένη (targeted) βιοψία σε σημεία που εμφανίζουν χαρακτηριστικά ύποπτα για παρουσία καρκίνου.
Σήμερα ο προστάτης είναι το μοναδικό όργανο στο οποίο η βιοψία βασίζεται ουσιαστικά σε μια συστηματική δειγματοληψία. Επακόλουθο αυτής της πρακτικής είναι πολλοί ασθενείς να οδηγούνται σε αχρείαστες βιοψίες, πολλοί κλινικά σημαντικοί καρκίνοι να μην ανιχνεύονται και από την άλλη να ανιχνεύονται πολλοί κλινικά μη σημαντικοί καρκίνοι με αποτέλεσμα την υπερδιάγνωση και την υπερθεραπεία και όλα αυτά για μια τεχνική που δεν είναι άμοιρη επιπλοκών. Συστηματικές ανασκοπήσεις έχουν αποδείξει ότι ο κίνδυνος σοβαρών σηπτικών επιπλοκών της βιοψίας αγγίζει το 5-6%.
Σήμερα, στην αναζήτηση νέων μεθόδων που να μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση των ασθενών με υποψία καρκίνου του προστάτη μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον έχει επικεντρωθεί στην εφαρμογή της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας προστάτη. Η απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (Magnetic Resonance Imaging-MRI) είναι μια μη επεμβατική και απόλυτα ασφαλής μέθοδος σάρωσης και απεικόνισης των εσωτερικών οργάνων του σώματος. Βασίζεται στην χρήση ισχυρών μαγνητικών πεδίων και ραδιοκυμάτων μέσω των οποίων γίνεται δυνατή η λήψη πληροφοριών σχετικά με την βιοχημική κατάσταση των ιστών.
Ουσιαστικά, οι εφαρμογές της απεικόνισης με μαγνητικό συντονισμό, αν και πολύπλοκες στην κατανόησή και στην μελέτη τους, στηρίζονται κυρίως στην διέγερση πυρήνων υδρογόνου που βρίσκονται σε αφθονία στον ανθρώπινο οργανισμό. Τα πλεονεκτήματα της MRI είναι σημαντικά:
Δεν γίνεται χρήση ιονίζουσας ακτινοβολίας
Είναι δυνατός ο διαχωρισμός και η αποτύπωση των διαφορών των μαλακών μορίων του σώματος
Χαρακτηρίζεται από μεγάλη διακριτική ικανότητα
Επιφέρει έγκαιρο διαχωρισμό βιοχημικών αλλαγών στα διάφορα όργανα του σώματος
Μπορεί να εφαρμοσθεί σε όλα τα όργανα του ανθρώπινου σώματος
Είναι τελείως ανώδυνη
Τα τελευταία χρόνια, η εξέλιξη της τεχνολογίας έχει επιτρέψει την εφαρμογή της λειτουργικής απεικόνισης του οργάνου μέσω των πρωτοκόλλων της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας. Η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία είναι ουσιαστικά η οποιαδήποτε μορφή λειτουργική απεικόνιση του υπό εξέταση οργάνου που χρησιμοποιείται για να εμπλουτίσει τις πληροφορίες που προέρχονται από τις κλασσικές ανατομικές απεικονίσεις που προέρχονται από τις ακολουθίες Τ1 και Τ2 προσανατολισμού.
Σήμερα, η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη βασίζεται στον συνδυασμό ακολουθιών Τ1 και Τ2 προσανατολισμού με ακολουθίες διάχυσης (diffusion weighted imaging) και δυναμική εξέταση μετά χορήγηση παραμαγνητικής (dynamic contrast enhanced). Η φασματοσκοπική απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού δεν έχει επιφέρει ακόμα τα προσδοκόμενα αποτελέσματα και σε συνδυασμό με το υψηλό κόστος εφαρμογής της έχει κατά κάποιο τρόπο επέλθει στο περιθώριο.
Ο καρκίνος του προστάτη χαρακτηρίζεται από μια ιδιόμορφη ετερογένεια όσο αφορά την επιθετικότητά του. Τα στατιστικά αν και δεν λένε πάντα την αλήθεια εντούτοις πολλές φορές μας βοηθάνε να κατανοήσουμε καλύτερα τα γεγονότα. Τι λένε λοιπόν οι αριθμοί για τον καρκίνο του προστάτη; Υπολογίζεται ότι για έναν άνθρωπο ηλικίας 50 ετών που ζει στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο κίνδυνος να έχει κάποια μικρή ιστολογική εστία καρκίνου στον προστάτη του είναι περίπου 42%, ο κίνδυνος να διαγνωσθεί με καρκίνο του προστάτη είναι 15,9% και ο κίνδυνος να πεθάνει από καρκίνο του προστάτη είναι 3,6%. Με άλλα λόγια, για κάθε 100 άτομα που εμφανίζουν καρκινικές εστίες στον προστάτη τους, περίπου 38 θα διαγνωσθούν με την νόσο και μόνο 9 άτομα εξ αυτών θα πεθάνουν από την νόσο. Ουσιαστικά λοιπόν, οι περισσότεροι άνδρες με καρκίνο του προστάτη θα πεθάνουν ΜΕ καρκίνο παρά ΑΠΟ τον καρκίνο. Αυτοί οι ασθενείς με χαμηλού κινδύνου καρκίνο του προστάτη έχουν ένα καρκίνο που δεν έχει δυνατότητα να δώσει μεταστάσεις και άρα δεν επηρεάζει το προσδόκιμο της ζωής του ασθενούς. Στον καρκίνο του προστάτη, ο βαθμός επιθετικότητας προσδιορίζεται -μεταξύ άλλων- με το Gleason score το οποίο δεν είναι άλλο από ένας βαθμός που δίνεται για να ποσοτικοποιήσει την επιθετικότητα της καρκινικής εστίας. Το Gleason score κυμαίνεται από 6 (λιγότερο επιθετικός) σε 10 (o πλέον επιθετικός). Είναι πολύ πιθανόν ότι ένας καρκίνος Gleason 3+3 εξαιρετικά σπάνια θα επηρεάσει αρνητικά το προσδόκιμο επιβίωσης ενός ασθενή και ότι ένας καρκίνος όγκου 0,5 κ .εκ θα πρέπει ουσιαστικά να θεωρείται κλινικά ασήμαντος. Σήμερα μάλιστα κερδίζει έδαφος η άποψη ότι αν ορίσουμε ως κλινικά σημαντικό έναν καρκίνο η θεραπεία του οποίου επηρεάζει θετικά την επιβίωση του ατόμου, τότε με βάση τις πρόσφατες κλινικές μελέτες τα κριτήρια Gleason 3+3 και συνολικός όγκος 0,5κ.εκ θα πρέπει να θεωρούνται αρκετά συντηρητικά.
Τον Ιανουάριο του 2017, στο έγκυρο περιοδικό The Lancet δημοσιεύθηκαν τα πολυαναμενόμενα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης με το όνομα “RROMIS”. Ο βασικός σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης ήταν χρησιμοποιώντας τα ευρήματα της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας να καθορίσει
Το ποσοστό των ανδρών που θα μπορούσαν με ασφάλεια να αποφύγουν την βιοψία προστάτη
Το ποσοστό των ανδρών που μπορούν να διαγνωσθούν με κλινικά σημαντικό καρκίνο
Στην μελέτη αυτή συμμετείχαν 740 άνδρες προερχόμενοι από 11 νοσοκομεία του Ηνωμένου Βασιλείου υπό την κεντρική επίβλεψη ερευνητών τουUniversity College of London. Όλοι οι ασθενείς είχαν αυξημένο PSA και είχαν ένδειξη για να υποβληθούν σε βιοψία προστάτη. Τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν πολύ σημαντικά μιας που απέδειξαν ότι η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία σε σχέση με την διορθική βιοψία προστάτη ήταν πιο ακριβής τόσο όσο αφορά
την ευαισθησία της μεθόδου δηλαδή την ικανότητα της εξέτασης να εντοπίζει τους ασθενείς με κλινικά σημαντικό καρκίνο (93% έναντι 48%)
την αρνητική προγνωστική αξία δηλαδή την πιθανότητα ενός ατόμου με αρνητική την εξέταση να μην εμφανίζει κλινικά σημαντικό καρκίνο (89% έναντι 74%).
Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης οι ερευνητές υπολόγισαν ότι χρησιμοποιώντας την πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία ως εξέταση αναφοράς για την πραγματοποίηση βιοψίας προστάτου θα είχαμε τα εξής αποτελέσματα:
Μείωση κατά 27% των ασθενών που θα πρέπει να υποβληθούν σε διορθική βιοψία
Αύξηση κατά 18% στην διάγνωση κλινικά σημαντικών καρκίνων
Μείωση κατά 5% στην διάγνωση των κλινικά μη σημαντικών καρκίνων
Τα ευρήματα της μελέτης είναι ιδιαίτερα σημαντικά. Οι ερευνητές υποστηρίζουν ότι με βάση τα αποτελέσματά τους η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία θα πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς με αυξημένο PSA και πριν την διορθική βιοψία προστάτου. Εν αναμονή περισσότερων ερευνών στο αντικείμενο αυτό, υπάρχουν βάσιμες ενδείξεις ότι η εφαρμογή της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας αποτελεί τον σωστό δρόμο προς την μείωση των αχρείαστων βιοψιών σε ασθενείς με εξαιρετικά χαμηλό κίνδυνο να εμφανίζουν κλινικά σημαντικό καρκίνο, στην μείωση των ποσοστών των κλινικά μη σημαντικών καρκίνων και στην βελτίωση της εντόπισης των κλινικά σημαντικών καρκίνων. Η μη επεμβατικότητα της μεθόδου και η έλλειψη ιονίζουσας ακτινοβολίας επιτρέπει μάλιστα και την επαναληψιμότητα της μεθόδου επιτρέποντας έτσι την χρήση της περισσότερες της μια φορές. Το γεγονός αυτό ίσως να έχει ιδιαίτερη σημασία κυρίως σε πληθυσμιακές ομάδες υψηλού κινδύνου όπως για παράδειγμα σε περιπτώσεις κληρονομικού καρκίνου.
Σαφέστατα, υπάρχουν ακόμα ερωτήματα που θα πρέπει να αποσαφηνιστούν όπως η δυνατότητα εφαρμογής αυτής της πρακτικής σε ένα σύστημα υγείας σε μια χώρα που δοκιμάζεται από οικονομική κρίση όπως η Ελλάδα καθώς και στο αν τα αποτελέσματα αυτά μπορούν να αναπαραχθούν σε ένα σύστημα υγείας που ενδεχομένως να μην έχει την εμπειρία της συγκεκριμένης εξέτασης σε τόσο μεγάλο ποσοστό. Σε τελική ανάλυση όμως ίσως τελικά τα οφέλη που απορρέουν από την εφαρμογής της πρακτικής αυτής να είναι πολυτιμότερα από τις δεδομένες αντικειμενικές δυσκολίες.
Μάρκος Καραβιτάκης MD, MSc, DIC (Imperial College), PhD, FEBU
Associate Member European Association of Urology Guideline Office
