Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΤΟΝ ΚΙΝΔΥΝΟ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚ
Ο καρκίνος του προστάτη είναι ο πιο συχνός μη δερματικός καρκίνος στον Δυτικό κόσμο και η τρίτη πιο συχνή αιτία θανάτου από κακοήθεια στους άνδρες στην Ευρώπη. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν αναδείξει τον σημαντικό ρόλο της κληρονομικότητας στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη. Η επίδραση της κληρονομικότητας στον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου αναδεικνύεται σε μία μεγάλη μελέτη που συμπεριέλαβε πάνω από 40000 άτομα και που έδειξε ότι η κληρονομικότητα μέσω της επίδρασης συγκεκριμένων γονιδίων συμβάλει στο 42% περίπου του κινδύνου εμφάνισης της νόσου με το υπόλοιπο 58% να αφορά περιβαλλοντολογικούς παράγοντες.
Θετικό οικογενειακό ιστορικό, ειδικότερα όταν αναφέρεται σε πρώτου βαθμού συγγένεια (πατέρας, αδερφός) σχετίζεται με διπλάσιο ή και τριπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Αυξημένος κίνδυνος όμως υπάρχει και όταν ο καρκίνος εμφανίζεται σε δευτέρου (θείους , παππούδες) ή και σε τρίτου (ξαδέρφια) βαθμού συγγενείς. Γενικότερα, ο κίνδυνος εξαρτάται από τον αριθμό των συγγενών που έχουν διαγνωσθεί με καρκίνο του προστάτη, από τον βαθμός συγγένειας (κίνδυνος μεγαλύτερος σε περίπτωση που ο αδερφός του ασθενούς έχει νοσήσει σε σχέση με τον αν έχει νοσήσει ο πατέρας ή υιός) και είναι αντιστρόφως ανάλογος της ηλικίας διάγνωσης των συγγενών.
Οι όροι “οικογενής” (familial) και “κληρονομικός” (hereditary) καρκίνος του προστάτη χρησιμοποιούνται για να χαρακτηρίσουν τις περιπτώσεις εκείνες στις οποίες κάποιες οικογένειες χαρακτηρίζονται από αυξημένη συχνότητα εμφάνισης της νόσου. Οι δύο όμως αυτοί όροι δεν είναι συνώνυμοι. Ο “οικογενής” καρκίνος του προστάτη αναφέρεται απλά στις περιπτώσεις εκείνες που παρατηρείται αυξημένη συνάθροιση περιπτώσεων σε συγκεκριμένες οικογένειες και θεωρείται ότι περισσότερο από τα γονίδια ευθύνεται ο τρόπος ζωής των συγκεκριμένων οικογενειών. Από την άλλη ο “κληρονομικός” καρκίνος αναφέρεται σε μια πιο περιορισμένη υποομάδα του “οικογενή” καρκίνου και πιο συγκεκριμένα αναφέρεται στις περιπτώσεις εκείνες που χαρακτηρίζονται από σταθερό μοτίβο μεταβίβασης της νόσου στις επόμενες γενιές. Κριτήρια ορισμού “κληρονομικού” καρκίνου του προστάτη περιλαμβάνει εμφάνιση καρκίνου του προστάτη σε
τρεις ή περισσότερους πρώτου βαθμού συγγενείς
τρεις διαδοχικές γενιές της ίδιας γραμμής (από τον πατέρα ή την μητέρα)
δύο πρώτου βαθμού συγγενείς σε σχετικά μικρή ηλικία (κάτω των 55 ετών).
Υπολογίζεται ότι ενώ μόνο το 5-10% των συνολικών περιπτώσεων καρκίνου αφορούν περιπτώσεις κληρονομικού καρκίνου του προστάτη, το ποσοστό αυτό αγγίζει το 43% στις περιπτώσεις εκείνες που ο καρκίνος εμφανίζεται σε άτομα ηλικίας <55 ετών. Ο κληρονομικός καρκίνος του προστάτη χαρακτηρίζεται από διάκριτη παθογένεση με εμπλοκή συγκεκριμένων γονιδίων. Τα γονίδια είναι τμήματα μεγάλων μορίων μιας χημικής ουσίας που λέγεται DNA και καθορίζουν μία συγκεκριμένη δομή ή λειτουργία του οργανισμού. Κάποια γονίδια είναι υπεύθυνα για λειτουργίες που όταν διαταραχθούν μπορεί να οδηγήσουν στην ανάπτυξη καρκίνου. Στην περίπτωση του καρκίνου του προστάτη, γονίδια που έχει αποδειχθεί ότι έχουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση της νόσου συμπεριλαμβάνουν τα BRCA1, BRCA2 και το ΗΟΧΒ13.
Υπολογίζεται ότι ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του προστάτη σε ηλικία <65 έτη είναι 1,8 με 4,8 φορές μεγαλύτερος σε άτομα που φέρουν την μετάλλαξη του γονιδίου BRCA1 και 2,5 με 8,6 φορές μεγαλύτερος σε άτομα που φέρουν την μετάλλαξη BRCA2. Μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 έχουν σχετιστεί πέρα από τον καρκίνο του προστάτη και με καρκίνο του μαστού, των ωοθηκών, του παγκρέατος καθώς και στην εμφάνιση μελανώματος. Μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA2 έχει παρατηρηθεί ότι σχετίζονται με πιο επιθετικής μορφή καρκίνο του προστάτη, μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης μεταστάσεων και μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου από την νόσο. Από την άλλη μεταλλάξεις στο γονίδιο ΗΟΧΒ13 σχετίζονται με 2-8 φορές αύξηση του κινδύνου εμφάνισης κληρονομικού καρκίνου του προστάτη. Επιπλέον, σε μοριακές μελέτες έχει παρατηρηθεί τριπλάσιος κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του προστάτη σε περιπτώσεις μεταλλάξεων γονιδίων που ευθύνονται για το σύνδρομο Lynch (κληρονομικός μη πολυποειδής καρκίνος του παχέος εντέρου) που χαρακτηρίζεται από ισχυρό οικογενειακό ιστορικό πολλαπλών καρκίνων συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου του παχέος εντέρου, ωοθηκών, καρκίνο της μήτρας, γαστρικό καρκίνο και σμηγματογόνο αδενοκαρκίνωμα.
Τι είναι και πότε πρέπει να συστήνεται γενετική συμβουλευτική σε ένα ασθενή με καρκίνο του προστάτη;
Ο σκοπός της γενετικής συμβουλευτικής είναι η παροχή στα άτομα μιας προσωποποιημένης εκτίμησης του κινδύνου ανάπτυξης συγκεκριμένων ασθενειών -συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου- βασισμένη στο ατομικό και οικογενειακό ιστορικό. Επίσης, μέσω της γενετικής συμβουλευτικής μελετώνται τα μοντέλα κληρονομικότητας διαφόρων ασθενειών καθώς και δίνεται η ευκαιρία ενημέρωσης σχετικά με τις δυνατότητες, τα πλεονεκτήματα και τους περιορισμούς των διαφόρων γενετικών τεστ και των ανιχνευτικών προγραμμάτων προληπτικού και προσυμπτωματικού ελέγχου (screening test).
Σύμφωνα με την National Comprehensive Cancer Network ένας άνδρας πρέπει να υποβάλλεται σε ειδικά γενετικά τεστ όταν:
έχει ο ίδιος εμφανίσει καρκίνο του προστάτη με Gleason Score >/=7 καρκίνο και έχει ένα από τα ακόλουθα:
τουλάχιστον μια στενή συγγενή με καρκίνο ωοθηκών ή μαστού σε ηλικία <50 έτη
τουλάχιστον 2 συγγενείς με καρκίνο μαστού, ωοθηκών ή προστάτη (Gleason >/=7) σε οποιαδήποτε ηλικία.
Είναι υγιής άνδρας αλλά στο οικογενειακό του ιστορικό υπάρχουν οι περιπτώσεις που αναφέρθηκαν παραπάνω.
Σε κάποια κέντρα μάλιστα οι ενδείξεις διευρύνονται περαιτέρω για να συμπεριλάβει όλους τους ασθενείς που εμφανίζουν καρκίνο του προστάτη και έχουν ηλικία κάτω των 65 ετών.
Σήμερα, υπάρχει διαθέσιμος σημαντικός αριθμός γενετικών τεστ για την ανάλυση της προδιάθεσης εμφάνισης καρκίνου του προστάτη όπως το BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 και HOXB13. Συγκεκριμένες όμως κατευθυντήριες οδηγίες υπάρχουν μόνο για τα BRCA1 και BRCA2.
Σε περίπτωση που ο ασθενής με καρκίνο του προστάτη βρεθεί να είναι φορέας της μετάλλαξης BRCA1 ή BRCA2 πρέπει να γίνεται σύσταση για συμμετοχή σε προγράμματα πρώιμης ανίχνευσης (screening) καρκίνου του μαστού, του παγκρέατος και του δέρματος. Στις κατευθυντήριες οδηγίες της NCCN συστήνεται οι άνδρες φορείς της μετάλλαξης BRCA καταρχήν να υποβάλλονται σε κλινική εξέταση μαστού από την ηλικία των 35 ετών καθώς και να υποβάλλονται σε ετήσια δερματολογική εξέταση. Επειδή σήμερα δεν υπάρχουν συγκεκριμένες κατευθυντήριες οδηγίες για την πρώιμη ανίχνευση του καρκίνου του παγκρέατος η σύσταση είναι η παραπομπή του ασθενούς σε γαστρεντερολόγο για την εκτίμηση του τρόπου παρακολούθησης του. H επίπτωση της μετάλλαξης BRCA1/2 στην διάγνωση και αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνο του προστάτη είναι αντικείμενο έντονης έρευνας με κάποιες μελέτες να αναφέρουν ότι οι ασθενείς αυτοί ενδεχομένως να ανταποκρίνονται καλύτερα σε μια πολύ συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκων, τους PARP αναστολείς.
Σημαντική επίσης είναι η εξέταση των στενών συγγενών του ασθενή φορέα της μετάλλαξης BRCA1/2. Στους απρόσβλητους στενούς συγγενείς (παιδιά, αδέρφια, ανίψια) συστήνεται ειδικά γενετικά τεστ για την εντόπιση πιθανής παρουσίας της BRCA1/2 μετάλλαξης και αν εντοπιστεί μετάλλαξη στο BRCA2 έναρξη προγράμματος προσυμπτωματικού ελέγχου εμφάνισης καρκίνου του προστάτη από την ηλικία των 40 ετών. Επίσης, οι θηλυκού γένους συγγενείς του φορέα της BRCA μετάλλαξης θα διερευνηθούν για τυχόν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού, ωοθήκης, παγκρέατος και μελανώματος.
Σε περίπτωση που ο ασθενής με καρκίνο του προστάτη δεν είναι φορέας της BRCA1/2 μετάλλαξης, οι συστάσεις για υποβολή σε προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου βασίζονται στο οικογενειακό ιστορικό του ασθενούς. Για παράδειγμα, αν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου τότε συστήνεται διενέργεια κολονοσκόπησης σε συχνότερα διαστήματα.
Συμπερασματικά λοιπόν, η ολοκληρωμένη προσέγγιση κάθε ασθενούς με καρκίνο του προστάτη με λεπτομερή λήψη του ατομικού και οικογενειακού ιστορικού είναι απαραίτητη για την αναγνώριση των περιπτώσεων κληρονομικού καρκίνου και την σωστή προσωποποιημένη και στοχευμένη προσέγγιση των ίδιων των ασθενών και των ατόμων του οικογενειακού τους περιβάλλοντος. Τα πρόσφατα αποτελέσματα της πολύ σημαντικής μελέτης “IMPACT” αποδεικνύουν ότι η εντόπιση συγκεκριμένων γενετικών μεταλλάξεων μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση των ασθενών με μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου που να απαιτούν αμεσότερης διάγνωσης και θεραπείας.
Μάρκος Καραβιτάκης MD, MSc, DIC (Imperial College, London), PhD, FEBU
Εξειδικευθείς στην Ρομποτική και Λαπαροσκοπική Χειρουργική
Associate Member of European Association of Urology Guidelines Office
